第21章　脓毒症与脓毒症休克

脓毒症（sepsis）和脓毒症休克（septic shock）是急危重症医学面临的重大临床问题，全球每年脓毒症患者数超过1 900万，其中有600万患者死亡，病死率超过1/4，存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍。早期识别与恰当处理可改善脓毒症患者的预后。

感染（infection）指微生物入侵机体组织、生长繁殖，并引起从局部到全身不同范围和程度的炎症反应。全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）指任何致病因素作用于机体所引起的全身炎症反应，且具备以下2项或2项以上体征：体温> 38℃或< 36℃；心率> 90次/min；呼吸频率> 20次/min或PaCO2< 32mmHg；外周血白细胞计数> 12.0×109/L或< 4.0×109/L，或未成熟粒细胞> 0.10。

1992版脓毒症诊断标准（Sepsis 1.0）认为脓毒症是由感染引起的全身炎症反应，即“sepsis=infection+SIRS”，可发展为严重脓毒症（severe sepsis）和脓毒症休克。若脓毒症患者在给予足量液体复苏后仍存在组织低灌注，必须使用血管活性药物纠正低血压，才能使平均动脉血压（MAP）≥ 65mmHg以及血乳酸浓度≥ 2mmol/L，即为脓毒症休克。

2001版脓毒症诊断标准（Sepsis 2.0）包括一般临床特征、炎症反应、血流动力学、器官功能障碍和组织灌注5个方面共20余项指标，由于偏繁琐而在临床少用。

2016版脓毒症诊断标准（Sepsis 3.0）指出脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。对器官功能障碍的评价采用SOFA评分（sequential organ failure assessment，见表21-1），“Sepsis 3.0 =感染+ SOFA评分≥ 2”。取消了严重脓毒症的概念，认定脓毒症患者本身即存在多器官的损害。

【病因与发病机制】

一、病因

1.病原体

引起脓毒症的病原微生物大多为细菌，半数以上为革兰氏阴性菌，少部分为革兰氏阳性菌，近年来研究认为最常见的致病菌为革兰氏阳性菌。此外，真菌、病毒、支原体、寄生虫等亦可引起脓毒症。有1/3的脓毒症休克患者并没有分离培养出病原体，1/2的感染是来自院内，其中肺源性占40%、腹部20%、动脉和静脉导管占了15%，泌尿道感染占10%。

2.宿主因素

原有慢性基础疾病，如肝硬化、糖尿病、恶性肿瘤、白血病、烧伤、器官移植以及长期接受糖皮质激素等免疫抑制剂、抗代谢药物、细菌毒类药物和放射治疗，或应用留置导尿管或静脉导管者，以及老年人、婴幼儿、分娩妇女、大手术后体力恢复较差者容易发生脓毒症。在脓毒症的发病机制中，病原微生物仅起着扳机的作用，更多归因于宿主对于病原体反应的失调，免疫反应不足或者过于强烈都会导致脓毒症。

二、脓毒症的病理生理机制

脓毒症源于进入宿主血液中的病原微生物或毒素，宿主对其产生免疫反应。因此，脓毒症的病理生理涉及病原微生物侵袭和宿主对炎症的反应，损害宿主多个脏器，并最终导致多器官功能障碍。微生物的侵袭是脓毒症的始动因子，而脓毒症是机体炎症反应失控的结果。

1.微生物侵袭

包括革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、真菌、寄生虫、病毒等。革兰氏阴性菌主要的免疫反应介质是细菌壁的成分——脂多糖（LPS），而革兰氏阳性菌主要是细胞壁的肽聚糖和释放的外毒素。

2.宿主方面

活化的巨噬细胞和CD4+T细胞释放TNF-α和IL-1，并且导致更多第二介质的释放来活化炎症反应，形成瀑布样连锁反应；补体系统中C5a在脓毒症最初的刺激后2小时出现，并刺激巨噬细胞更进一步地产生炎症介质；其他的炎症因子包括巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、血清高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等。在正常情况下，炎症反应能很好地保持平衡，对于宿主克服感染是很重要的；然而在特定情况下，炎症不会局限，而会扩散。

3.内皮细胞功能不全和凝血功能异常

内皮损伤的原因，可能是内皮细胞和激活的多形核白细胞相互作用。受体介导的中性粒细胞-内皮细胞黏附增加，会诱导活性氧（ROS）、裂解酶和血管活性物质（一氧化氮、内皮素、血小板衍生生长因子和血小板活化因子）向细胞外环境分泌，从而导致内皮细胞损伤。LPS也可破坏细胞骨架和微血管内皮屏障。内皮细胞损伤导致组织因子表达增多，继而激活组织因子依赖的凝血过程，而相应的抗凝功能减弱，严重时导致血管内微血栓形成，发生弥散性血管内凝血（DIC）。

4.循环系统功能不全

脓毒症时弥漫性血管舒张引起的低血压，是最严重的循环功能障碍表现。这种表现可能是释放血管活性介质的意外后果，这本来是为了诱导适当的血管舒张来改善代谢自身调节。血管舒张并不是脓毒症低血压的唯一原因。血管内液体的重新分布也引起低血压。这是内皮通透性增加和动脉血管张力降低引起毛细血管压增加的共同后果。在中央循环中（即心脏和大血管），心肌抑制性物质释放引起的心室收缩和舒张功能降低是脓毒症的早期表现。

5.呼吸系统功能不全

临床常表现为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），是由多种原因促成的严重血流通气分布异常，包括：①肺泡微循环灌注存在而有通气障碍，如肺泡萎陷、肺间质和肺泡水肿、肺炎症等；②肺泡通气良好而有灌注障碍，如回心血量少、心排血量降低、肺动脉痉挛、肺微循环栓塞等造成肺血流灌注减少；③肺泡微循环和通气均有障碍。

6.神经系统功能不全

脓毒症患者中常见中枢神经系统并发症，且往往在其他器官衰竭之前出现。确切的发病机制尚不明确。中枢神经功能障碍已被归咎于炎症介质引起的代谢改变和细胞信号转导改变。血脑屏障功能障碍可能也起到了作用，这导致白细胞浸润增加、脑部接触毒性介质以及细胞因子通过主动转运跨过屏障。线粒体功能障碍和微血管衰竭均先于功能性中枢神经系统（central nervous system，CNS）改变，后者通过体感诱发电位测定。

7.消化系统功能不全

脓毒症的特征性循环异常，可能会抑制肠道的正常屏障功能，使细菌和内毒素移位到体循环中（可能是通过淋巴管而非门静脉），并扩大脓毒性反应。对于从肠道进入门脉系统的细菌和细菌产物，正常情况下的第一道清除性防线是肝脏的网织内皮系统。肝功能障碍会妨碍机体清除肠源性内毒素和细菌产物，从而影响机体产生恰当的局部细胞因子反应，导致这些可能有害的物质直接溢出进入体循环。

8.泌尿系统功能不全

脓毒症常伴有急性肾衰竭。目前尚不完全清楚脓毒症和内毒素血症导致急性肾衰竭的机制。原因之一是灌注不足和/或低氧血症引起的急性肾小管坏死。不过下列因素也可能促进肾损伤：体循环低血压，直接肾血管收缩，细胞因子（如TNF）释放，中性粒细胞被内毒素和FMLP激活，其中FMLP是细菌细胞壁中的一种三氨基酸（fMet-Leu-Phe）趋化肽。

9.造血系统改变

由于内毒素引起的中毒症状，可表现为造血抑制和凝血障碍。骨髓抑制或破坏增加可表现为粒细胞下降、血小板下降、贫血等；凝血障碍由微血栓形成及血小板破坏增加、生成减少所致，可造成各项凝血指标异常，严重时临床表现为DIC。

10.内分泌功能不全

包括肾上腺功能不全、血管紧张素不足和胰岛素缺乏三个方面：①肾上腺皮质激素涉及多种生理通路，包括血管紧张、血管渗透性、全身血液分布，重症患者的内环境紊乱会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴的正常反馈与调节功能，从而导致血浆皮质激素水平的不足；②血管紧张素是由神经垂体在低血压和低血容量时分泌，但脓毒症时常常低于正常，可能是由于脓毒症时患者压力反射减弱，从而减少血管紧张素的产生，并增加其代谢；③重症患者血糖常常是增高的，而内分泌因素对应激的反应、细胞因子增加胰岛素抵抗、胰岛分泌细胞的损伤，都是导致高血糖的原因。

三、脓毒症休克的三大特征

脓毒症休克常常表现为混合性的休克，体现三大休克的表现，包括低血容量性、心源性、分布性三个方面的改变。

1.低血容量性

脓毒症休克时免疫细胞释放炎症介质到循环系统，导致内皮细胞表面的损伤，使得血管内液体漏出到血管外、流向组织间，使得循环系统的有效血容量降低。

2.心源性

脓毒症的炎症介质TNF-α、IL-1和NO均可导致心功能抑制。心室舒张障碍也是发病机制之一，导致舒张末期的容积增加，以致当发生心肌功能不全时，仍持续存在高的心排血量。已经报道几乎所有脓毒症休克的患者均有心电图改变的表现，然而在脓毒症休克的血流动力学方面心肌抑制是典型但不是主导的特征。

3.分布性

脓毒症休克自身被定义为外周组织的血流分布不均、组织低灌注，尽管心排血量为正常乃至增高；这个被称为“分布性休克”血流的分布不全既能发生在体循环，也可发生在微循环中。

【诊断】

一、脓毒症诊断标准

2016版脓毒症诊断标准（Sepsis 3.0）：脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，“Sepsis 3.0 =感染+ SOFA评分（见表21-1）≥ 2”。

将Sepsis 2.0中的20余条指标筛选出预测脓毒症患者不良预后最有效的有3个指标：呼吸、神志改变、收缩压（SBP），这3个指标被命名为Quick SOFA（qSOFA）。对于ICU以外的地方，可通过qSOFA即可作出脓毒症的诊断（只要符合下述3项中2项指标）：①呼吸> 22次/min；②神志改变（GCS评分< 13分）；③收缩压（SBP）≤ 100mmHg。

2021年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南推荐意见：与SIRS、早期预警评分（national early warning score，NEWS）或改良早期预警评分（modified early warning score，MEWS）相比，不推荐使用qSOFA作为脓毒症或脓毒症休克的单一筛查工具。对于怀疑患有脓毒症的成年人，推荐测量血乳酸。

二、脓毒症休克的诊断标准

脓毒症休克是指脓毒症伴有低血压，虽经液体治疗后仍无法逆转。因此，脓毒症休克的诊断需满足：①有怀疑的感染存在；②符合qSOFA评分≥ 2项的标准；③SOFA评分（见表21-1）在感染前基线的基础上≥ 2分；④在给予足量液体复苏后仍存在组织低灌注，必须使用药物纠正的低血压，得以维持平均动脉压（MAP）≥ 65mmHg，以及血乳酸浓度≥ 2mmol/L。

三、临床表现特点

1.常伴有严重感染的基础疾病

应注意急性感染、近期手术、创伤、中毒、烧伤、中暑、出血、栓塞、严重营养不良和免疫力低下、器官功能减退、重症胰腺炎以及传染病史。

2.意识障碍

临床上休克早期表现为烦躁不安，以后转为抑郁淡漠，晚期为嗜睡昏迷。

3.外周微循环灌注障碍

皮肤、黏膜及甲皱微循环能反映外周血流灌注情况，休克时皮肤和黏膜的色泽、温度、湿度发生变化，可表现为皮肤湿冷，甚至有花斑样改变。因微血管痉挛造成甲皱毛细血管袢数目减少，周围渗出明显，血流呈断线、虚线或淤泥状，血色变紫。脓毒症休克有条件可监测血液温度、肛门直肠温度和皮肤腋下温度之差，正常情况各差0.5～1℃，如大于2～3℃则提示外周微血管收缩、皮肤循环血流灌注不足。临床上根据四肢皮肤暖冷差异又可分为“暖休克”和“冷休克”，二者之比较见表21-2。

4.肾脏功能受损

患者可有少尿或无尿，低比重尿（< 1.010）及尿pH > 5.5。

5.肺功能减退

动脉血氧分压（PaO2）、氧饱和度（SaO2）和呼吸改变是脓毒症休克肺功能减退的可靠指标，主要表现在呼吸急促、PaO2和SaO2下降，皮肤和口唇发绀等缺氧表现。

6.心脏

心肌收缩力减退，心排血量减少，血压下降、脉搏压变小、冠状动脉灌注不足，心肌缺血、缺氧等造成心功能损害，发生急性心力衰竭和心律失常时进一步加重休克。

7.胃肠和肝

可发生腹胀、肠麻痹、应激性溃疡及胃肠黏膜糜烂、出血等表现；肝功能损害常表现为各项酶、胆红素升高、凝血因子合成障碍、低蛋白血症。

8.造血系统

可出现粒细胞减少、贫血、血小板降低、凝血障碍，甚至弥散性血管内凝血（DIC）的表现。

9.眼底改变

眼底检查可见小动脉痉挛、小静脉淤血扩张，动静脉比例由正常2：3变为1：2或1：3，严重时有视网膜水肿，颅内压增高者可出现视乳头水肿。

四、血流动力学变化特点

脓毒症休克的血流动力学特点是体循环阻力下降、心排血量正常或增高、肺循环阻力增加，从而导致血压下降，属于分布性休克的一种类型。血流分布异常性休克有低前负荷型和正常前负荷型两类（见表21-3），前者属低排高阻型（低动力型），后者为高排低阻型（高动力型）。

1.体循环阻力下降

病理性动脉扩张是脓毒症休克的主要血流动力学特点。脓毒症性休克发生低血压的主要原因是阻力血管的扩张导致。

2.心排血量正常或增加

心排血量增加是脓毒症休克的主要表现形式，与心室扩张和外周血管阻力降低有关。而脓毒症休克逐渐恢复时，患者心室的容积逐渐减少，心排血量也恢复正常。

3.肺动脉压力增加

与感染引起肺损伤和低氧血症有关。

应当注意以下两点：①所有引起体循环阻力明显降低的疾病均可出现上述变化；②不是所有的脓毒症休克患者均表现典型血流动力学特点，当合并心力衰竭的患者，体循环阻力可能不低，心排血量不高，甚至降低。

五、实验室检查

1.细菌学检查

应尽早进行病原菌检查并即时进行抗感染治疗。血培养及药敏试验对所有感染患者都是必须的。除非胸片完全排除肺部感染，否则呼吸道分泌物的革兰氏染色及培养也是必须的。其他培养包括粪、尿、伤口、导管、置入假体、胸腔积液、腹水、脓肿或窦道的引流液、关节腔积液等细菌性检查均有助于感染的病原学诊断。对于有脑膜刺激征、头痛及意识障碍的患者应该行腰穿及脑积液培养。可使用1，3-β-D-葡聚糖、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体检测鉴别侵袭性念珠菌感染。目前新一代宏基因测序技术具有更高的准确性和时效性，对于快速明确感染的病原体具有重要价值，尤其是少见和不典型的病原体。

2.血象

脓毒症休克时白细胞总数多升高，中性粒细胞增加，核左移。但如感染严重，机体免疫抵抗力明显下降时，白细胞总数可降低。血细胞比容和血红蛋白增高，提示血液浓缩。感染中毒严重或并发DIC时，血小板进行性下降。

3.心功能

利用心肌酶谱、BNP等有助于判断患者心室容量大小、心肌损伤的程度，对于预后意义重大。

4.肝脏评价

包括血清总胆红素、血谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血白蛋白等。

5.肾功能

肾衰竭时，尿比重由初期偏高转为低而固定，血肌酐和尿素氮升高，尿与血的肌酐浓度之比< 1：5，尿渗透压降低，尿/血浆渗透压的比值< 1.5，尿钠排出量> 40mmol/L。临床上，尤其应该警惕尿量多、比重低，尿素氮、肌酐增高的“非少尿性肾衰”。

6.血气分析

早期由于呼吸代偿而可有PaCO2轻度下降呈呼吸性碱中毒，常有低氧血症、代谢性酸中毒。呼吸性碱中毒合并代谢性酸中毒见于各类型休克。动脉血乳酸浓度是反映休克程度和组织灌注障碍重要指标，需2～4小时监测1次。

7.血清电解质

血钠和氯多偏低，血钾高低不一。

8.凝血和纤溶相关指标

多有异常改变，应动态监测，高度警惕DIC发生。

六、影像学检查

包括床旁X线检查、CT、便携式超声等，可以为筛查感染的源头提供确切依据。超声和X线摄片快捷方便，适合于连续动态的影像学评估，有助于病情的判断。CT对全身感染的病灶确定具有很好的价值，尤其是隐蔽部位感染。床边超声还有助于引导病灶的穿刺，包括抽取胸腔积液、腹水、脓腔，进行病原体培养和检测。目前床旁超声也广泛应用于危重患者的全身脏器功能评估，尤其是循环、肺和肾脏功能的评估，引导进行动静脉穿刺置管等，具有非常好的价值而被喻为“看得见的听诊器”。

七、脓毒症休克的监测

包括血流动力学监测及组织灌注与微循环监测，详见“第20章　休克概论”。

【治疗】

一、初始复苏：早期目标导向治疗（early goal-directed therapy，EGDT）

在进行早期复苏的最初6小时内，复苏目标包括以下方面：①中心静脉压（CVP），8～12mmHg；②平均动脉压（MAP）≥ 65mmHg；③尿量≥ 0.5ml/（kg·h）；④中心静脉（上腔静脉）氧饱和度（ScvO2）或者混合静脉氧饱和度（SvO2）分别≥ 70%或者≥ 65%。

鉴于3个大规模随机对照研究未发现EGDT优于常规治疗，因此2016年脓毒症国际指南中去除了液体复苏中心静脉压（CVP）、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）及尿量的标准。然而值得注意的是，2016年指南并没有否定EGDT的理念，还是强调需要早期液体复苏，只是不一定非要放置中心静脉导管监测CVP及ScvO2等指标，同时这些静态指标也并不能准确反映患者的容量状态或容量反应性，作为复苏的目标存在缺陷。因此，在此基础上2016年指南进一步要求在完成初始液体复苏后，如果血流动力学仍然不稳定，需要反复评估容量反应性来指导后期的复苏治疗，并根据近年的研究结果推荐使用动态指标进行评估。乳酸作为评估反应组织灌注的重要临床指标，被推荐通过监测来指导治疗，并使之降至正常，复苏的最终目标是恢复组织的灌注。

2018年脓毒症国际委员会就集束化治疗进行了重大更新。在脓毒症休克的初始治疗中，3小时和6小时集束化治疗成为过去，1小时集束化治疗（hour-1 bundle，H1B）将成为初步处理脓毒症休克的策略。主要涵盖以下内容：①检测乳酸水平，如初始乳酸> 2mmol/L重复检测；②在给予抗菌药物前获取血培养；③给予广谱抗菌药物；④低血压或乳酸≥ 4mmol/L，开始快速给予30ml/kg晶体液；⑤如患者在液体复苏时或液体复苏后仍存在低血压，给予血管升压药以维持平均动脉压（MAP）≥ 65mmHg。

2021年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南推荐意见：①脓毒症和脓毒症休克是临床急症，推荐立即开始治疗与复苏［最佳实践声明（best practice statement，BPS）］；②对脓毒症所致的低灌注或脓毒症休克的患者进行液体复苏，需要在起始3小时内输注至少30ml/kg的晶体液（弱推荐）；推荐使用晶体液作为复苏的首选液体（强推荐）；推荐使用平衡晶体液而不是生理盐水进行复苏（弱推荐）；③对于成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐使用动态措施［动态参数包括使用每搏输出量（SV）、每搏输出量变异（SVV）、脉压变异（PPV）或超声心动图（如果有）对被动抬腿或补液的反应］来指导液体复苏，而不仅仅是体格检查或静态参数（弱推荐）；④对于成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐使用乳酸指导复苏以降低高乳酸患者的血清乳酸（备注：在急性复苏期间，应考虑是否有临床情况和其他原因导致的乳酸升高）（弱推荐）；⑤对于成人脓毒症休克患者，推荐使用毛细血管再充盈时间来指导复苏，作为其他灌注措施的补充（弱推荐）；⑥对于成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐对接受大量晶体液复苏的患者使用白蛋白，而不是仅使用晶体液（弱推荐）；不推荐使用人工胶体进行复苏（强推荐）；不推荐使用明胶进行复苏（弱推荐）；⑦对于使用血管升压药的成人脓毒症休克患者，推荐初始平均动脉压（MAP）目标为65mmHg，而不是更高的MAP目标（强推荐）。

二、控制感染

控制感染是脓毒症休克的基础治疗措施。对于可疑脓毒症或脓毒症休克的患者，推荐只要不明显延迟抗微生物治疗，在抗菌药使用前，对所有可疑的感染灶均要留取标本进行病原学培养，而不仅仅是血培养，从而进一步提高获取致病菌的概率。

1.感染源的筛查与控制

对于诸如坏死性筋膜炎、腹膜炎、胆管炎、肠坏死之类的感染急症，应及早对可能的感染灶进行解剖学定位或鉴别诊断，并尽可能采取措施控制感染源（12小时内）。严重感染的感染源控制，应注意采用损伤最小的引流措施，可经皮穿刺引流脓肿，必要时手术引流。如果怀疑血管内导管是感染性休克的感染灶，应尽快在建立其他血管通路后拔除。

2.抗病原微生物治疗

抗菌药物治疗是脓毒症治疗的关键，并直接影响患者的预后。推荐在诊断脓毒症后1小时内运用尽可能覆盖病原学的抗菌药物。对于大多数非脓毒症休克患者，包括粒细胞减少患者，都不需要常规进行联合治疗。而对于脓毒症休克患者，建议经验性的联合治疗。值得注意的是，这里的联合指的是对可能的致病菌均敏感的两类药物，而不是扩大抗菌谱的范围。通过尽量多的方法来减少不合理的抗菌药物使用，包括积极评估降阶梯治疗的可能，反对对无感染证据的严重疾病状态下应用抗菌药物，通过监测降钙素原（PCT）水平指导停用抗菌药物等。PCT不可作为使用抗菌药的依据，但可以依据低水平PCT停用抗菌药。对于感染源已经控制并出现临床症状迅速改善的患者，建议缩短抗菌药物疗程。

（1）2021年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南推荐意见如下。

1）感染的诊断：对于怀疑有脓毒症/脓毒症休克但感染未经证实的成人患者，推荐反复评估和寻找替代诊断，如果证明或强烈怀疑是其他病因引起，则停止使用经验性抗菌药物治疗（BPS）。

2）使用抗菌药物的时间：①对于可能患有脓毒症休克或脓毒症可能性高的成人患者，推荐立即使用抗菌药物，最好在识别后1小时内使用（强推荐）；②对于可能有脓毒症而不存在休克的成人患者，推荐快速评估急性疾病的感染性原因与非感染性原因的可能性（BPS）。备注：快速评估包括病史和临床体格检查，对急性疾病的感染性和非感染性原因的检测，以及对可能类似脓毒症的急性情况的紧急治疗。只要有可能，上述检查应在出现后3小时内完成，以便对患者出现感染原因的可能性作出决定，并在认为脓毒症的可能性很高时及时提供抗菌治疗。③对于可能有脓毒症而不存在休克的成人患者，推荐进行有时间限制的快速检查，如果对感染的担忧持续存在，应在首次发现脓毒症后3小时内使用抗菌药（弱推荐）。④对于感染可能性较低且不存在休克的成人患者，推荐推迟使用抗菌药物，同时继续密切监测患者情况（弱推荐）。

3）启动抗菌药物的生物标志物：对于怀疑患有脓毒症/脓毒症休克的成人患者，与单独使用临床评估相比，不推荐使用降钙素原联合临床评估来决定何时开始使用抗菌药（弱推荐）。

4）抗菌药物的选择：①对于感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）高风险的成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐经验性使用覆盖MRSA的抗菌药物，而不是使用未覆盖MRSA的抗菌药物（BPS）；②对于感染MRSA风险较低的成人脓毒症/脓毒症休克患者，不推荐经验性使用覆盖MRSA的抗菌药物，而不是使用未覆盖MASA的抗菌药物（弱推荐）；③对于多重耐药（multidrug resistant，MDR）高风险的成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐联合使用两种覆盖革兰氏阴性菌的抗菌药进行经验性治疗，而不是一种革兰氏阴性抗菌药（弱推荐）；④对于MDR风险较低的成人脓毒症/脓毒症休克患者，不推荐联合使用两种革兰氏阴性抗菌药物进行经验性治疗，而不是一种革兰氏阴性抗菌药物（弱推荐）；⑤对于成人脓毒症/脓毒症休克患者，一旦明确病原体和药敏，推荐停止联合使用两种革兰阴性药物进行经验性治疗（弱推荐）。

5）抗真菌治疗：①对于真菌感染高风险的成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐经验性使用抗真菌治疗，而不是不抗真菌治疗（弱推荐）；②对于真菌感染低风险的成人脓毒症/脓毒症休克患者，不推荐经验性使用抗真菌治疗（弱推荐）。

6）感染源控制：①对于成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐尽快识别或排除需要紧急进行感染源控制的特定解剖学诊断，并在医学和后勤上尽快实施任何必要的感染源控制干预措施（BPS）；②对于成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐在建立其他血管通路后，立即移除可能导致脓毒症/脓毒症休克的血管内通路装置（BPS）。

7）抗菌药物降级：对于成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐每日评估抗菌药物的降级，而不是使用固定的治疗疗程且不进行每日评估降级指征（弱推荐）。

8）抗菌药物使用时间：对于最初诊断为脓毒症/脓毒症休克且感染源已得到充分控制的成人患者，推荐使用较短时间而不是较长时间的抗菌药物治疗（弱推荐）。

9）停用抗菌药物的生物标志物：对于最初诊断为脓毒症/脓毒症休克且感染源已得到充分控制的成人患者，在最佳治疗时间尚不清楚的情况下，推荐使用降钙素原联合临床评估来决定何时停用抗菌药物，而不是仅仅进行临床评估（弱推荐）。

（2）常用的抗感染药物和用法详见本书“第101章　肺炎”治疗部分中表101-2。

三、液体治疗和血管活性药物使用

1.液体治疗

液体复苏时，进行容量负荷试验判断患者容量反应性非常重要，需避免出现严重的液体过负荷。对于液体选择，仍然首选晶体液，反对使用羟乙基淀粉，在大量使用晶体时可以考虑联合运用白蛋白。

2.血管活性药的应用

使用血管活性药物使MAP保持在≥ 65mmHg，以保证低血压时能维持组织灌注。可以利用超声评估下腔静脉变异率，从而判断容量反应性。血流动力学监测的Ea’指标，即脉搏压变异率（PPV）与每搏输出量变异率（SVV）的比率（PPV/SVV），可以帮助我们判断血管张力：若Ea’ > 2.0，反应血管张力增加；Ea’ < 0.9，提示血管张力显著下降。

血管活性药物在脓毒症休克发生后1～6小时内应用的病死率最低。脓毒症休克患者推荐将去甲肾上腺素作为首选血管加压药物，去甲肾上腺素通过其缩血管作用而升高MAP，对心率和每搏输出量的影响小，可有效改善脓毒症休克患者的低血压状态。而多巴胺主要通过增加心率和每搏输出量升高MAP，可能对心脏收缩功能受损的患者疗效更好，但可能引发心动过速，增加患者心律失常的风险。一项纳入11项随机试验的比较去甲肾上腺素与多巴胺的系统评价和荟萃分析，不支持常规使用多巴胺治疗脓毒症休克。研究显示，与多巴胺相比，去甲肾上腺素可降低患者病死率并可显著降低心律失常的风险。

2021年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南推荐意见：①对于成人脓毒症休克患者，推荐使用去甲肾上腺素作为一线升压药物，而不是其他血管升压药（强烈推荐）。在无法获得去甲肾上腺素的情况下，可以使用肾上腺素或多巴胺作为替代品，但鼓励努力提高去甲肾上腺素的可用性。使用多巴胺和肾上腺素时，应特别注意有心律失常风险的患者。②对于应用去甲肾上腺素后MAP水平仍不达标的成人脓毒症休克患者，推荐联合使用血管升压素，而不是增加去甲肾上腺素的剂量（弱推荐）。血管升压素通常在去甲肾上腺素的剂量在0.25～0.5μg/（kg·min）时开始使用。③对于成人脓毒症休克患者，尽管应用去甲肾上腺素和血管升压素，但MAP水平仍不达标，推荐加用肾上腺素（弱推荐）。④对于成人脓毒症休克患者，我们不推荐使用特利升压素（弱推荐）。

四、糖皮质激素

严重感染时，因为低皮质醇水平的出现，下丘脑-垂体-肾上腺轴激活。同时，受体对激素的敏感程度增高，都有利于改善机体代谢和微循环状况，从而对器官起到保护作用。但若过量给予外源性糖皮质激素，会引起下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈抑制。糖皮质激素有减轻毒血症和稳定细胞膜和溶酶体膜的作用，大剂量时还能：①增加心排血量，降低外周阻力，扩张微血管，改善组织灌流；②维护血管壁、细胞壁和溶酶体膜的完整性，降低脑血管通透性，抑制炎症渗出反应；③稳定补体系统从而抑制过敏毒素、白细胞趋化聚集、黏附和溶酶体释放；④抑制花生四烯酸代谢，控制脂氧化酶和环氧化酶产物的形成；⑤抑制垂体β-内啡肽的分泌；⑥维持肝线粒体正常氧化磷酸化过程。严重感染和感染性休克患者往往存在相当肾上腺皮质功能不全，机体对促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）反应改变，并失去对血管活性药物的敏感性，因此需要应用糖皮质激素。虽然大剂量、短疗程糖皮质激素能够阻止感染性休克时炎症反应的瀑布样释放，但不能提高患者的生存率，且副作用明显，已被摒弃。脓毒症休克患者对液体和血管活性药物治疗的反应性是选择氢化可的松治疗的重要因素。

2021年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南推荐意见：对于成人脓毒症休克且需要持续血管升压药治疗的患者，推荐静脉应用激素（弱推荐）。成人脓毒症休克患者常规使用的激素是静脉注射氢化可的松，剂量为200mg/d，每6小时静脉注射50mg或连续输注。推荐开始使用去甲肾上腺素或肾上腺素≥ 0.25μg/（kg·min）后至少4小时应用。

五、血液制品

如果患者的组织低灌注难以纠正，合并心肌缺血、严重低氧血症、急性出血、发绀型心脏病或乳酸酸中毒，应在血红蛋白下降低于7.0g/dl（70g/L）时输注红细胞，使血红蛋白维持在7.0～9.0g/dl（70～90g/L），不推荐使用红细胞生成素作为脓毒症相关性贫血的特殊治疗。在没有出血或有计划的侵入性操作时，如果凝血实验正常，不应该用新鲜冷冻血浆。当有凝血因子缺乏、活动性出血或外科手术或侵入性操作前，可考虑输注新鲜冷冻血浆。当血小板计数< 10×109/L，无论是否有出血，都应输注血小板；当血小板计数（10～20）×109/L，并且有明显出血危险时，可以考虑输注血小板；对于活动性出血、外科手术或者侵入性操作，血小板计数需要达到≥ 50×109/L。对于脓毒症或脓毒症休克患者，不建议静脉使用免疫球蛋白。值得注意的是，这个阈值需要根据具体患者的情况进行界定。氧输送取决于心排血量、血氧饱和度以及血红蛋白浓度。例如，当一些老年患者发生感染性休克组织缺氧，合并心功能不全和慢性阻塞性肺疾病等基础病时，输注红细胞的阈值就不是70g/L，而可能需要把红细胞提升至90g/L，甚至更高来增加氧输送，纠正组织缺氧。

六、静脉血栓栓塞症预防

2021年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南推荐意见：①对于成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐使用药物性静脉血栓栓塞症（VTE）预防，除非存在禁忌证（强推荐）。②对于成人脓毒症/脓毒症休克患者，与普通肝素相比，推荐使用低分子肝素进行VTE预防（强推荐）。③对于成人脓毒症/脓毒症休克患者，与单独药物预防VTE相比，不推荐联合使用机械预防与药物预防（弱推荐）。

七、肾脏替代治疗

2021年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南推荐意见：①对于成人脓毒症/脓毒症休克发生急性肾损伤（AKI），需要肾脏替代治疗的患者，建议使用连续性或者间断性肾脏替代治疗（弱推荐）。②对于成人脓毒症/脓毒症休克发生AKI，没有明确肾脏替代治疗指征患者，不建议使用肾脏替代治疗（弱推荐）。

八、机械通气

目前对脓毒症诱发ARDS患者使用低潮气量肺保护策略是被广泛接受的。几项荟萃分析表明，ARDS的压力和体积限制策略可降低患者的病死率。一项大规模的RCT结果显示，相对于潮气量12ml/kg，6ml/kg潮气量可使ARDS患者病死率降低9%。根据诸如平台压力、选择呼气末正压通气（PEEP）、胸腹顺应性和患者呼吸力等因素调整每个ARDS患者的精确潮气量，患有严重代谢性酸中毒、高分钟机械通气量或身材矮小的患者，可能需要额外调整潮气量。

2021年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南推荐意见如下。

（1）氧合目标：对于脓毒症所致呼吸衰竭的成人患者，没有足够的证据推荐使用保守的氧合目标。

（2）高流量鼻导管吸氧：对于脓毒症所致呼吸衰竭的成人患者，推荐使用高流量鼻导管吸氧而不是无创通气（弱推荐）。

（3）无创通气：对于脓毒症所致低氧性呼吸衰竭的成人患者，与有创通气相比，没有足够的证据推荐使用无创通气。

（4）保护性通气在ARDS中的应用：①对于脓毒症所致ARDS的成人患者，推荐使用小潮气量通气策略（6ml/kg），而不是大潮气量策略（> 10ml/kg）（强推荐）。②对于脓毒症所致的严重ARDS成人患者，推荐使用30cmH2O的平台压上限目标，而不是更高的平台压（强推荐）。③对于脓毒症所致中至重度ARDS成人患者，推荐使用较高的PEEP而不是较低的PEEP（弱推荐）。

（5）非ARDS呼吸衰竭患者的低潮气量：对于脓毒症所致呼吸衰竭（无ARDS）的成人患者，推荐使用小潮气量通气，而不是大潮气量通气（弱推荐）。

（6）对于脓毒症所致中重度ARDS成人患者，推荐每天使用俯卧位通气超过12小时（强推荐）。

九、镇痛镇静

有研究表明，限制机械通气的重症患者镇静剂的应用，可缩短患者机械通气时间、ICU住院时间及总住院时间，并可促进患者的早期活动。由此可推断，脓毒症患者也会从最小化镇静中获益。限制镇静剂的使用包括如下几种方法：包含镇静评估的护理方案、使用间歇镇静而不是持续镇静、使用阿片类药物而避免镇静剂的使用，以及使用短效药物如丙泊酚、右美托咪定等，这些均被证明可使需要机械通气的患者获益。因此，国际指南推荐对于机械通气的脓毒症患者，推荐尽量最小化的持续性或者间断性镇静，滴定式调整达到特定的镇静目标（BPS）。

十、血糖控制

对于ICU的脓毒症患者，推荐使用基于流程的血糖管理方案，在2次血糖> 180mg/dl时，启用胰岛素治疗。目标是控制血糖≤ 180mg/dl，而不是≤ 110mg/dl。在接受胰岛素治疗时，需每1～2小时监测1次血糖，直到血糖和胰岛素用量稳定后可每4小时监测1次。注意避免低血糖的发生。推荐对床旁检验或毛细血管血测得的血糖值要谨慎解读，因为这些测量方法可能无法准确反映动脉血或血浆的糖水平；如果患者有动脉置管，建议使用动脉血而不是毛细血管血进行血糖的床旁检验。

十一、营养支持

2021年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南推荐意见：对于可以肠内营养的成人脓毒症/脓毒症休克患者，推荐早期启动（72小时以内）肠内营养（弱推荐）。

十二、其他

中医中药在脓毒症救治方面的应用也值得参考。经过近年来的总结与发展，王今达教授提出的“四证四法”治疗脓毒症的中西医结合理论，已在临床实践中被证实有确切疗效。“四证四法”形成了包括理、法、方、药在内的完备的理论体系。“理”为“菌毒炎并治”脓毒症（细菌、内毒素、炎性介质共同治疗）；“法”为“四证四法”（毒热证与清热解毒法、血瘀证与活血化瘀法、急性虚证与扶正固本法、腑气不通证与通里攻下法）；“方”包括凉膈散、血府逐瘀汤、大承气汤及补阳还五汤等；“药”包括血必净注射液、参附注射液、生脉注射液等。

（张　茂　柴月阳　张文武）

参考文献

［1］中国医师协会急诊医师分会.中国脓毒症/脓毒症性休克急诊治疗指南（2018）[J].临床急诊杂志，2018，19（9）：567-588.

［2］RHODES A, EVANS L E, ALHAZZANI W, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of sepsis and sepsis shock: 2016[J]. Intensive Care Med, 2017, 43（3）: 304-377.

［3］ SEYMOUR C W, LIU V X, IWASHYNA T J, et al. Assessment of clinical criteria for sepsis: For the third international consensus definitions for sepsis and septic shock（Sepsis-3）[J].JAMA, 2016, 315（8）: 762-774.

［4］EVANS L, RHODES A, ALHAZZANI W, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of sepsis and sepsis shock 2021[J/OL]. Intensive Care Med, 2021, 47（11）:1181-1247[2021-11-21]. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06506-y.