太建二年（570年）正月，以征西大将军、开府仪同三司、郢州刺史黄法抃为中权大将军。三月，皇太后章氏崩；四月，被废为临海王的陈伯宗去世，年仅十九岁。
太建四年（572年）正月，陈宣帝以云麾将军、江州刺史、始兴王陈叔陵为湘州刺史，进号平南将军；东中郎将、吴郡太守、长沙王陈叔坚为宣毅将军、江州刺史；尚书仆射、领大著作徐陵为尚书左仆射；中书监王劢为尚书右仆射。二月，封皇子陈叔卿为建安王。
太建北伐
太建五年（573年）三月，陈宣帝计划讨伐北齐。众大臣对此意见不一，只有吴明彻坚决支持。时陈宣帝意已决，又让大臣们推选主帅。多数大臣认为中权将军淳于量位高权重，应为主帅。但尚书左仆射徐陵却认为：“吴明彻的家乡在淮左，知道当地的风俗；而统军、谋略的才能，当今也没有超过他的人。”都官尚书裴忌也同意以吴明彻为帅。陈宣帝即命吴明彻都督征讨诸军事，并诏加侍中、赐女乐一部，与裴忌领兵十万北击北齐。吴明彻攻秦郡（治今南京六合），都督黄法氍攻历阳（今安徽和县）。四月，黄法氍部将复广达于大岘（今安徽含山东北）击破北齐军，吴明彻部将程文季率敢死队，拔掉州前水障木栅，进围秦州。北齐遣军援救历阳，为黄法氍所败，又以尉破胡、长孙洪略援救秦州。吴明彻使猛将萧摩诃击斩北齐军前队善射者西域胡及大力者10余人，北齐军大败，斩获不可胜计，尉破胡逃走，长孙洪略战死。北齐使王琳赴寿阳（今安徽寿县）召兴，以抵抗陈朝。五月，黄法氍攻克历阳，尽杀守城士兵后进军合肥，合肥望旗请降。秦州也投降了。因为秦郡是吴明彻的故乡，所以宣帝下令让他拜祠上坟，诏令准备牛、羊、猪三牲，下令拜祠上坟，文武羽仪很盛大，乡里都以此为荣。陈宣帝诏令派谒者萧淳风，去寿阳册封吴明彻，在城南设坛，二十万将士列旗击鼓操戈披甲，吴明彻登坛接受册封，礼仪完毕后退下，将士们无不欢呼雀跃。
太建九年（577年）十月，陈宣帝听闻北周灭北齐，即乘机争夺淮北地区，于是诏令吴明彻进军北伐，命令他的大儿子戎昭将军、员外散骑侍郎吴惠觉兼理州中事务。吴明彻的部队抵达吕梁，北周的徐州总管梁士彦率军抵抗交战，不久吴明彻走投无路，于是被擒。不久因为忧愤加重病情，死于长安，时年六十七岁。
患病去世
太建十四年正月初五日（582年2月12日），陈顼病重。太子陈叔宝与始兴王陈叔陵、长沙王陈叔坚一并在宣帝身边侍疾。始兴王陈叔陵暗地里怀有异志，命掌管煎药的官吏磨刀准备刺杀陈叔宝。正月初十日（2月17日），陈顼在宣福殿去世，终年五十三岁[27]，遗诏让皇太子陈叔宝继位。
太建十四年（582年）二月十七日，上谥号为孝宣皇帝，庙号高宗。二月十九日，葬于显宁陵（在今江苏南京郊区）。
为政举措
政治
诛锄异己
安成王陈顼独揽大权后，开始了进一步打击异己的行动。首先是铲除朝中反对其的文帝旧臣和反叛势力。子高是文帝最信任的军事将领，“文帝甚宠爱之，未尝离于左右”。陈顼掌权后，韩子高因“兵权过重，深不自安，好参访台阁，又求出为衡、广诸镇”，但不为陈顼允许。韩子高于是与到仲举及到仲举之子到郁密谋造反，始兴王陈伯茂也秘密参与。
光大元年（567年），韩子高、到仲举、到郁被人告发而全部被下狱赐死。沈皇后在陈顼掌权后才意识到大权旁落，与始兴王陈伯茂秘密策划建安人张安国造反，希望以此夺权。但被陈顼发觉，张安国被诛杀。
镇压叛乱
华皎与文帝早在侯景之乱时就私交甚好，文帝时期华皎担任湘州刺史、都督湘巴等四州诸军事，成为镇守长江中游的重要将领。“韩子高诛后，皎内不自安，缮甲聚徒，厚礼所部守宰。”
光大元年（567年），华皎联络北周与傀儡政权后梁的军队起兵造反，被大将吴明彻、淳于量等镇压，华皎只得孤身逃往江陵，所部大多被诛杀。
经济
陈顼在位期间，兴修水利，开垦荒地，鼓励农民生产，社会经济得到了一定的恢复与发展。
军事
陈宣帝继位后，北周遣使聘陈，约陈共伐齐。
太建五年（573年），派大将吴明彻乘北齐大乱之机北伐，攻占了吕梁（今江苏徐州附近）和寿阳[29]，一度占有淮、泗之地。这时候，北齐衰乱已极，倘若陈军能够乘势前进，可能消灭北齐。可是陈宣帝的进图淮南，其目的还在于划淮而守，苟安江南，因此停兵淮南，坐失灭齐的良机。北周灭齐后，陈宣帝却想争夺徐、兖，出兵北伐。
太建十年（578年）吴明彻进攻彭城被周军击败。此后北周就把兵锋指向了淮南，到翌年冬，江北、淮南尽被北周夺走，陈氏的江东政权摇摇欲坠了。
文化
周武帝灭佛使中原大德名僧纷纷南渡，如僧靖嵩“遂与同学法贵、灵偘等三百余僧，自北徂南，达于江左”。由于当时佛教已深入民间，大规模灭佛必然引起民情恐慌、社会震荡。故陈宣帝反其道而崇佛，以达到收揽人心、争取舆论之目的。对来投众僧，“陈宣帝远揖德音，承风迎引，令侍中袁宪至京口城礼接登岸。……所司供给，务令周治”。佛教至陈时已成了维系社会安定的重要道德支柱。在陈宣帝看来，”如来付嘱必俟仁王，般若兴隆期于圣运。弟子纂承洪绪思弘大业，愿此法门遍诸幽显。”[47]他还礼敬慧思、智顗等高僧，为天台宗的成立创造了条件。
历史评价
陈朝大臣江总评价：妫水枢宿，姚墟大虹，讴歌承历，揖让受终，重规帝绪，踵武王风，名山纪变，清庙传功，我后丕承，思弘祖业，莅政恭己，临朝凝默，焕烂九功，葳蕤七德，宪章昭著，威灵允塞。
唐初史学家姚思廉《陈书》：①高宗器度弘厚，亦有人君之量焉。世祖知冢嗣仁弱，弗可传于宝位，高宗地居姬旦，世祖情存太伯，及乎弗悆，大事咸委焉。至于纂业，万机平理，命将出师，克淮南之地，开拓土宇，静谧封疆。享国十馀年，志大意逸，吕梁覆军，大丧师徒矣。江左削弱，抑此之由。呜呼！盖德不逮文，智不及武，虽得失自我，无御敌之略焉。②少宽大，多智略。及长，美容仪，身长八尺三寸，手垂过膝。有勇力，善骑射。
唐初大臣虞世南评价：宣帝度量宏广，推心待物，可谓宽仁之主焉。
李延寿《南史》评价：陈宣帝器度弘厚，有人君之量。文帝知冢嗣仁弱，早存太伯之心，及乎弗悆，咸已委托矣。至于缵业之后，拓土开疆，盖德不逮文，智不及武，志大不已，晚致吕梁之败，江左日蹙，抑此之由也。
轶事典故
真龙之身
陈顼在担任直阁将军、中书侍郎时，有马军统领李总与陈顼为旧交，常常一道游玩共处。陈顼曾在夜里喝醉了酒，未灭灯而入睡，李总正好出去了，不一会回来，便见到陈顼之身体乃是一条大龙，李总当下惊恐无比，拔腿就跑，躲到别屋去了。
太伯之事
陈文帝陈蒨在病重时，太子陈伯宗年幼，陈文帝怕陈顼会在他死后篡夺皇位，对陈顼说：“我想要像当年吴太伯传位季历一样传位给你。“陈顼在地上痛哭流涕，并说：“如果皇兄一定要这样做，那我宁可去死。”虽然陈顼表面上推辞了陈文帝的要求，但是在陈文帝死后却篡夺了皇位。